Resumo:

Os RABS e Isoladores são barreiras mecânicas, conhecidas como AAP, cada vez mais usadas, que protegem o produto durante as etapas críticas da sua fabricação a fim de evitar contaminação. A legislação progressivamente exige essa proteção. Apesar da grande eficiência como barreira os isoladores têm aplicação limitada por reduzir excessivamente a interferência. Os RABS podem ser classificados como passivos e ativos e ainda como fechados ou abertos. Mesmo os RABS devem ser implantadas após análise de risco e com critério, uma vez que dificultam a realização das operações.

Introdução

As operações críticas de áreas limpas vem sendo tradicionalmente feitas em áreas classe ISO 5  e com regime de ar unidirecional .Essas áreas são frequentemente separadas, por cortinas de plástico ,de zonas ISO 6 ou ISO 7 na mesma sala. (FDA, 2004)

A produção e o envase de produtos asséptico estão entre os principais processos a serem protegidos. As operações críticas mais comuns são aquelas que envolvem o contato direto com o produto, ou com superfícies que tocarão o produto. Durante a montagem das máquinas tipicamente são: Conexões de mangueiras após o filtro esterilizante, conexões de filtros quebra-vácuo no tanque de recebimento do produto estéril, montagem e conexões de tanques pulmão no envase, montagem de bombas de agulhas de envase e nitrogenação. Durante o envase ainda podemos ter ajustes que envolvam essas peças ou ainda contato material de embalagem primário aberto (ampolas, seringas , tampa e  frascos) ou  mesmo com superfícies que tem contato com esses materiais. (QUINTO; MENEZES, 2010)

Novas tecnologias têm sido desenvolvidas a fim de separar de forma mais efetiva o operador da operação critica. Entre elas estão os RABS Restricted Access Barrier. Systems) e os Isoladores. A expressão em Inglês Advanced Asseptic Processing (AAP) tem sido usada para cobrir essas tecnologias. (ISBERG, 2007)

Definição RABS

RABS (Restricted Access Barrier. Systems) são um conjunto de dispositivos mecânicos e aerodinâmicos, com aspecto de cabines, que limitam o acesso do operador a pontos críticos dos processos assépticos onde é elevado o risco de contaminação. Pode se ver um exemplo na figura 1

Figura 1 RABS  (ROBERT BOSCH GMBH, 2017)

Os RABS são constituídos de   barreiras rígidas que operam sob classe ISO 5 em fluxo unidirecional, e que tem dispositivos seguros de entrada e saída de matérias (como Rapid Transfer Ports (RTPs), pass throughs, ou válvulas específicas). São equipados com luvas e devem ser resistentes a esterilização por agentes esporicidas. Eles são instalados tipicamente em salas ISO 7 (RUSSELL, 2011a)(FDA, 2004)

 Definição Isoladores

São dispositivos onde a barreira é totalmente mecânica, sendo, portanto, mais eficientes na separação. Eles contem também dispositivos de entrada e saída de matérias e acesso por luvas. Eles ainda diferem dos RABS por poderem ser esterilizados de forma totalmente automática. Os isoladores podem operar com pressão positiva ou negativa, o que permite serem usados para substância de elevada atividade ou toxicidade. Podem ser instalados em salas ISO 8.(RUSSELL, 2011b) ;(ISBERG, 2007)

Sua grande eficiência como barreira é também a sua maior limitação, já que não permitem quase nenhuma interferência no processo. Na produção são mais usados para grandes produções ou para linhas dedicadas. São usados também em laboratórios em  testes como de esterilidade (AGALLOCO, JAMES P. AND AKERS, 2015)

Legislação e AAP

Os Isoladores e RABS aparecem cada vez com mais frequência na legislação. Para processos já registrados e validados ainda não são mandatórios no entanto a  necessidade de RABS  ou de isoladores tem sito crescentemente exigidas para processos novos pelas autoridades em  todo mundo.(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2011) (WESTON, 2016)

A abordagem mais adequada para o desenho , construção , operações e validação dos AAP é sempre a análise de risco e o QBD (Quality By Design) (KENDRICK; PH, 2016)

Como devem ser desenhados os RABS

OS RABS diminuem a contaminação reduzindo o contato direto da mão dos operadores com as áreas críticas e também limitando, de maneira mais efetiva, o acesso de partículas á esses mesmo pontos. As portas são raramente abertas e quando isso ocorre é feito sob procedimento. Todo conjunto, na sua face interna, deve ser passível de esterilização química tipicamente com vapor de peroxido de hidrogênio nas suas faces internas (ISBERG, 2007).

OS RABS porem devem permitir que as operações que envolvam esses pontos sejam feitas de forma segura. De forma ideal o equipamento de produção, nos seus pontos críticos, deve ter sido desenhado e construído para minimizar essas interferências e operar dentro de um RABS,, ainda assim, as operações restantes devem ser feitas, através do RABS com um alto grau de segurança. Alguns dispositivos permitem a interferência de forma segura  como: conjunto de luvas externas , válvulas de pó de líquidos de vários tipos ( como dispositivos de engate tipo F descrito na ISO 14644-7 (ISO -2004)   figuras 2, 3 e 4

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2 (WHYTE, 2013). O Container, internamente estéril, se aproxima da porta fechada do Isolador)

 

 

 

 

 

 

 

Figura 3 (WHYTE, 2013).O container engata é girado para enclausurar as faces externas das tampas

 

 

 

 

 

 

Figura 4 (WHYTE, 2013): A porta do isolador é aberta permitindo a comunicação dos dois ambientes estéreis.

 

Classificação dos RABS

RABS passivo: O Insuflamento de ar unidirecional vem da sala e passa pelo RABS de forma a manter ISO 5 unidirecional. O ar é exaurido pelo retorno da sala. Figura 5

RABS ativo. Ele tem seu próprio sistema de insuflamento de ar unidirecional que também é exaurido por sistema de exaustão p pelo sistema de retorno da sala. Figura 5

Figura 5 RABS ativo e passivo abertos. (WILLIAMSON, 2014)

Ambos os tipos anteriores, podem ser construídos de forma a serem abertos ou fechados: Os sistemas fechados têm 100% do seu ar exaurido através de exaustão exclusiva independente da exaustão da sala. Figura 6. Mesmo os sistemas fechados podem ter ativos ou passivo. Mais uma vez o ativo tem sua própria fonte de insuflamento unidirecional. Os passivos compartilham esse insuflamento com a sala.

Figura 6 : RABS Passivo fechado e Ativo fechado (WILLIAMSON, 2014)

 

Implantação do RABS

Melhor proteção é oferecida pelos Isoladores, no entanto para certos processos ainda não se consegue, com o isolador completo sucesso nas operações de esterilização, teste de vazamento ou ainda não foi possível realizar todos acessos necessários. Assim sendo os RABS tem grande importância, e um custo benefício muitas vezes favorável (AGALLOCO, JAMES P. AND AKERS, 2015)

O RABS não pode ser um dispositivo independente. Ele deve atender inteiramente as operações realizadas pelas máquinas críticas e pelos processos de apoio necessários. A solução ideal e que a máquina seja projetada para ser utilizada através de RABS. No entanto há casos em que as maquinas existentes podem ser reformadas a fim de receber o RABS.

Os desafios mais presentes para a construção do RABS são: possibilitar as operações com as portas fechadas, possibilitar as operações de forma ergonômica, possibilitar  a esterilização, e permitir o monitoramento ambiental. (RUSSELL, 2011a)

Nesse caso é necessário estudar todas as operações que ocorrem nesses equipamentos críticos. Além a filtração, ou envase temos as operações de apoio que frequentemente são esquecidas. Seguem aqui algumas: limpeza e esterilização, retirada de material caído, acumulado eu que impeça o funcionamento correto da máquina, monitoramento ambiental, interferências mecânicas e operações não rotineiras como media fill.

 

Conclusão

Os processos críticos serão cava vez mais protegidos da ação direta do operador. Aos processos atuais “abertos” em classe ISO 5 devem ser melhorados pelo uso de Isoladores se possível e no mínimo por RABS.

Eduardo Almeida Lopes

Ampola Consultoria     edu@ampola.in

06 Novembro 2017

 

Bibliografia

AGALLOCO, JAMES P. AND AKERS, J. E. RABS and Advanced Aseptic Processing. Disponível em: http://www.pharmtech.com/rabs-and-advanced-aseptic-processing>. Acesso em: 6 nov. 2017

FDA. Sterile Drug Products Current Good Manufacturing Practice Guidance for IndustryFDA Guidelines, 2004. Disponível em: <http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070342.pdf>

ISBERG, E. A. Advanced Aseptic Processing: RABS and Isolator Operations. Disponível em: <https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/1372/advanced-aseptic-processing-rabs-and-isolator-operations/>. Acesso em: 6 nov. 2017.

ISO – INTERNATIONAL STANDART ORGANIZATION. ISO 14644-7 Separative devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators and mini-environments). Disponível em: <http://www.phmach.cn/tech/download/200911494845.pdf>. Acesso em: 6 nov. 2017.

KENDRICK, D.; PH, R. Aseptic Processing and Isolator Technology. 2016 GPHA CMC Workshop. Anais…2016Disponível em: <http://www.gphaonline.org/media/wysiwyg/Meetings/CMC_2016/Dominique_Kendrick.pdf>

QUINTO, A.; MENEZES, J. C. Design, Validation, and Control of Sterile Manufacturing Facilities: A Brief Overview from the Perspective of Risk Management and Existing Regulations. Pharmaceutical Engineering, v. 30, n. 2, p. 1–9, 2010.

ROBERT BOSCH GMBH. Bosch Packaging Technology – Packaging Machines. Disponível em: <http://www.boschpackaging.com/en/pa/homepage/homepage.php>. Acesso em: 6 nov. 2017.

RUSSELL, J. Achieving Operational Flexibility With Isolator-Barrier Integrated Robotics. Disponível em: <https://pt.slideshare.net/jrussell5299/isolatorbarrier-integrated-robotics>. Acesso em: 6 nov. 2017a.

RUSSELL, J. Robotics and Isolator-Barrier Systems : The Perfect Combination for Advanced Aseptic Processing. Disponível em: <http://www.iptonline.com/articles/public/AST.pdf>. Acesso em: 6 nov. 2017b.

WESTON, F. Debating the Role of RABS and Isolators in Aseptic Manufacturing. Pharmaceutical Technology, v. 2016 suppl, n. 2, p. 72–74, 2016.

WHYTE, W. Tecnologias de salas Limpas. 2nd. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2013.

WILLIAMSON, M. Cleanroom Isolators | Mike Williamson Validation. Disponível em: <https://mikewilliamsonvalidation.wordpress.com/2014/07/09/cleanroom-isolators/>. Acesso em: 6 nov. 2017.

WORLD HEALTH ORGANIZATION. GMP – Good Manufacturing Practices for sterile pharmaceutical products. WHO good manufacturing practices, n. 961, p. 261–284, 2011.

 

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